Frederic II Hohenstaufen a fondé l’université en 1224, considérant Naples comme capitale intellectuelle tandis que Palerme détenait un rôle politique. Cette université est restée unique en Italie méridionale pendant sept siècles.

Après la défaite du fils de Frederic, Manfred, à Naples en 1266, le royaume de la Sicile a été confié par le pape Clement IV à Charles d'Anjou, qui transféra la capitale de Palerme à Naples.

Il fit du Chateau Neuf (Castel Nuovo) sa résidence autour duquel la construction des palais des nobles forma un nouveau quartier.
Pendant son règne de nouvelles églises gothiques ont été construites, dont Santa Chiara, San Lorenzo Maggiore, Santa Maria Donna Regina et la cathédrale.

En 1284, suite à la révolte des Vêpres Siciliennes, les Angevins perdirent la partie insulaire à l’avantage des Aragonais.

Quand ils étaient unifiés, les deux Royaumes étaient appelés "Sicile". Sur le continent on commença à distinguer la "Sicile en deçà du Phare" (Naples) et la "Sicile au-delà du Phare", s’agissant du phare de Messine ; ou bien, « royaume de Naples » pour la partie continentale.
Les deux siciles restèrent formellement séparées jusqu'en 1816, où sous un elles formèrent ensemble le Royaume des Deux Siciles.

Le royaume s'était certes divisé en deux moitiés, mais Naples s'est développée de façon importante ; Les négociants de Pise et de Gênes ont été rejoints par les banquiers Toscans, puis par des artistes exceptionnels comme Boccaccio, Pétrarque et Giotto.