C’est en 273 avant notre ère que Rome fit de Paestum une colonie. Comme sa voisine Velia, son rôle était au besoin de fournir des navires et des marins aux romains.
Elle fut ainsi probablement impliquée au coté de Rome lors de la 1ère guerre punique. Lors de la seconde guerre punique, les Paestains permirent aux romains assiégés dans Tarente par Hannibal de résister, en leur fournissant des navires chargés de blé.
Récompensée, la ville eu le droit de frapper sa propre monnaie, sur laquelle on retrouve le sigle « PSSC » (Paesti Signatum Senatus Consulto)
Pendant la période romaine, malgré la crise qui suivit la guerre contre Hannibal, les activités économiques et culturelles fleurirent. De nouveaux édifices publics furent édifiés, comme l’amphithéâtre, le forum, le Temple de la Paix et le gymnase.
Les romains modifièrent l’organisation de la cité, changeant substantiellement le tissu urbain, en particulier dans la zone comprise entre les deux aires sacrées, là où fut créé le forum qui se substitua à l’agora, et fut entouré de négoces et de petits temples.
Des remparts furent érigés, épais de 5 à 7 mètres, et longs de 5 km.
Les habitations privées témoignent aussi de cette vaste urbanisation, qui ne semble pas avoir été compromise par la construction de deux grandes voies romaines : la Voie Apienne et la Via Popilia qui passa loin de Paestum.
Le territoire alentour fut aussi adapté par les romains, y ont été retrouvées les traces des divisions agricoles, nécessaires pour distribuer la terre aux nouveaux colons.
Devenue municipalité après la guerre sociale (au cours du Ier siècle avant J.-C.), elle a connu un regain de vitalité dans les premiers temps de l’époque impériale. Puis son existence ne semble pas avoir été troublée par d’événements majeurs jusqu’au début du IVème siècle de notre ère, lorsque peu à peu, la décrépitude de l’empire romain entraîna Paestum dans son déclin, lent mais inexorable.